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Tratamientos biológicos de la Artritis Reumatode (AR)
Tratamientos biológicos de la Artritis Reumatoide (AR)
En los últimos años se ha producido un gran avance en el tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR). El mejor conocimiento de la función de las células y moléculas mediadoras de la inflamación y su participación en la AR han permitido estos avances en la terapia de esta antigua e invalidante enfermedad. Estas nuevas técnicas biológicas permiten actualmente identificar proteínas que participan en el proceso inflamatorio, llamadas citokinas. Ahora es posible producir anticuerpos capaces de bloquear estas citokinas. Estos anticuerpos se llaman Anticuerpos Monoclonales. Se puede actuar así en forma específica en distintos momentos del proceso inflamatorio, deteniendo este proceso que es crónico, que tiende a destruir la articulación y es, a veces, irreversible. Se han identificado diferentes citokinas (proteínas activas) que participan en el proceso inflamatorio y se han desarrollado anticuerpos contra ellas. Entre éstas destacan el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), la Interleukina 1 y la interleukina 6. Ellas actúan aumentando la inflamación por lo que se les cataloga como citokinas pro-inflamatorias. El TNF es fundamental en las reacciones inflamatorias e inmunológicas normales y patológicas. Es producido principalmente por células inflamatorias llamadas macrófagos. Estas son glóbulos blancos grandes, que abundan donde hay inflamación o infección y que ingieren células de desecho.
Existen otros tratamientos biológicos que bloquean o modulan directamente las células que participan en el proceso inflamatorio, como células T y células B. En el último tiempo, existen medicamentos que modulan la acción de Interleukina 6.
El proceso de fabricación de estos anticuerpos es muy complejo. Requiere del desarrollo de unas células especiales, en cultivo, que fabrican la droga y luego de numerosos procesos de purificación y otras pruebas recién se puede llegar al producto terminado. Dado que su fabricación es por células vivas y no por procesos químicos reciben el nombre de “drogas biológicas”.
Dado que su fabricación depende directamente del tipo o línea celular utilizada, no pueden existir copias o genéricos de estos productos. Al usar otra línea celular en cultivo el anticuerpo fabricado podrá ser parecido al original, pero no igual, por lo que suacción podría ser algo diferente. Por este motivo no se les llama copias o genéricos, sino que biosimilares.
Todos estos anticuerpos pueden ser modificados, inactivados o destruidos por el sistema digestivo, por lo que sólo se pueden administra por vía parenteral (inyecciones).
Dado lo complejo del proceso de fabricación y mantención de las células en cultivo es que estos tratamientos resultan muy caros en comparación con los tratamientos tradicionales. Sin embargo considerando que su acción es más específica sore una molécula o célula en particualr, también resultan ser mucho más eficaces en el tratamiento de la AR.
Se han desarrollado agentes bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral, que inhiben su acción. El TNF regula la producción de células inflamatorias y también estimula la liberación de otras proteínas activas (citokinas), que también inducen inflamación, como la Interleukina 1, 6 y 8. En estudios experimentales en ratas, se ha visto que a las ratas que se les aumenta el TNF desarrollan una artritis inflamatoria crónica, semejante a la AR. Si a estas ratas se les trata con anticuerpos monoclonales contra TNF se detiene la enfermedad inflamatoria articular.
Estos medicamentos se usan sólo cuando han fallado las drogas modificadoras de enfermedad tradicionales (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina). En general estos anticuerpos monoclonalesTNF no se usan solos, porque son más efectivos asociados a metotrexato.
A continuación, se ofrecen algunas referencias sobre los medicamentos biológicos disponibles en Chile al año 2010.
Abatacept (Orencia)
Abatacept es el primero de una nueva clase de fármacos biológicos conocidos como moduladores selectivos de la coestimulación. Inhibe la activación de las células T e interactúa con otros tipos de células para afectar a otros mediadores de la cascada inflamatoria. Se usa por infusión intravenosa 1 vez por mes.
Está indicado para reducir los signos y síntomas de la AR, inducir una respuesta clínica importante, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con enfermedad activa de grado moderado a grave, que no han tenido una respuesta adecuada a uno o más DMARDs tales como el metotrexato o antagonistas del TNF. Puede usarse como monoterapia o junto con DMARDs tradicionales.
Diversos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la eficacia y seguridad de Abatacept para el tratamiento de la Artritis Reumatoide en adultos, tanto en el contexto de la enfermedad temprana, donde puede representar una alternativa más eficaz que las drogas modificadoras de la enfermedad convencionales (DMARDs), como frente a respuestas clínicas inadecuadas a los agentes convencionales o a los inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral TNF.
En un estudio con 652 pacientes con falla a DMARDs se pudo comprobar que sobre 2/3 de ellos presenta una respuesta satisfactoria a los 6 meses. A los 3 años un 37,5 % de los pacientes presentó remisión de la enfermedad. Al segundo año de tratamiento el 65 % de los pacientes se libró de aumento en el daño articular evidenciado por radiografías.
Su uso está aprobado para tratamiento de la AR del adulto con falla a anti- TNF y en la Artritis Idiopática Juvenil poliarticular moderada a severa a partir de los 6 años de edad.
Entre los eventos adversos en estudios de Abatacept se ha reportado: cefalea, infecciones del tracto respiratorio alto, bronquitis. Debe usarse con precaución en pacientes con bronquitis crónica.
Adalimumab (Humira)
Adalimumab es el primer anticuerpo monoclonal 100% humano que bloquea el TNF alfa, evitando que éste actúe como señal para liberar otras sustancias dañinas para las articulaciones, adhiriéndose y neutralizando el TNF alfa.
Adalimumab trabaja tratando la enfermedad y no solamente los síntomas, en muchos casos inhibe la destrucción del tejido articular y reduce la inflamación. Se presenta en solución inyectable en jeringa precargada, que se coloca en forma subcutánea semana por medio.
Beneficios de Adalimumab:
• Reduce los signos y síntomas como el dolor e inflamación en articulaciones, rigidez matinal y cansancio
• Mejora la capacidad de movimiento y funcionamiento cotidianos, tales como vestirse, lavarse y realizar las actividades básicas
• Mejora la sensación general de bienestar
• Inhibe/retarda la progresión de la enfermedad
• Rápido inicio de acción
Como cualquier otro medicamento, pueden presentarse algunos efectos secundarios, siendo los más comunes:
• Reacción en el sitio de inyección (enrojecimiento, inflamación, ardor)
• Infección respiratoria y como cualquer antiTNF antes de su inicio descartar TBC, porque en general la familia de fármacos antiTNF aumentan la susceptibilidad a la tuberculosis
• Dolor de cabeza
Adalimumab está aprobado para el uso en Artritis Reumatoide del adulto y en niños con artritis idiopática juvenil, ante falla de DMARDs tradicionales.
Etanercept (Enbrel)
A diferencia de otros antiTNF, Etanercept no es un anticuerpo monoclonal; es una proteína soluble contra TNF, completamente humana, que se administra por vía subcutánea. En adultos se usa en Artritis Reumatoide, Artritis Psoriática y Espondilitis Anquilosante administrando una inyección subcutánea a la semana. Disminuye el dolor y los signos de inflamación articular y mejora significativamente los parámetros de actividad de la enfermedad.
En pacientes que han fracasado con DMARDs tradicionales se vio que a los 6 meses de tratamiento un 62% de los enfermos alcanzaba un 20% de mejoría y un 40% alcanzaba 50 % de mejoría.
Los enfermos que responden bien a Etanercept, lo hacen más rápido (4 a 8 semanas) que con metotrexato. En algunos pacientes que se han tratado por dos años se ha visto que sigue siendo tan efectivo como a los 6 meses.
Actualmente está aprobado para el tratamiento de la AR del adulto, artritis idiopática juvenil (AIJ, entre 4 y 17 años), psoriasis en placa, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
En general, tiene pocos efectos secundarios:
• Algunos casos de reacción en la zona de inyección
• Infecciones, que en algunos casos pueden ser importantes. Puede haber infecciones respiratorias. Un caso especial lo constituye la Tuberculosis. Hay que tener en cuenta la posibilidad de reactivación de esta enfermedad. Su uso está contraindicado en infecciones activas, que requieren tratamiento antibiótico, o en casos de infecciones crónicas, como las bronquiectasias. Se debe tener cuidado en los diabéticos que no están bien controlados. Por el peligro de infecciones, se sugiere discontinuar su uso desde 2 semanas antes hasta 2 semanas después de un proceso quirúrgico
• Existe discusión si aumenta la tasa de algunos cánceres como linfomas, ya que la AR también los aumenta.
Infliximab (Remicade)
Es también un anticuerpo contra el TNF. Se ha visto que reduce en forma significativa el aumento de volumen de las articulaciones y disminuye los índices de actividad de la enfermedad, en los exámenes de laboratorio.
Estudios en 428 pacientes con falla a DMARDs estudiados por 7 meses se observó que 50% tuvo 20 % de mejoría y 25 a 30 % obtuvo el 50% de mejoría.
Uno de los problemas de este medicamento es que el cuerpo podría producir anticuerpos contra el mismo, lo que limitaría su uso a largo plazo, pero esto se minimiza si se asocia a metotrexato. Se necesita dar en infusión endovenosa unas 5 a 6 veces al año, hospitalizado por lo general por 24 horas.
Actúa disminuyendo el crecimiento de vasos sanguíneos en la zona inflamada, con lo que disminuye la proliferación del tejido inflamatorio invasor (pannus). Este tejido inflamatorio es el que destruye el cartílago en la articulación. Además, disminuye la migración de células inflamatorias a las articulaciones afectadas. Por otra parte, disminuye otras citokinas (proteínas activas) que tienden a producir inflamación, como la Interleukina seis y la uno.
Está aprobado su uso para la AR del adulto. Si bien ha sido utilizado en el tratamiento de Artritis Idiopática Juvenil refractaria, no está aprobado por la FDA ni EMEA para este uso.
Los efectos secundarios, son poco importantes y son los mismos que tienen Etanercept y Adalimumab, ya que ambos son anticuerpos contra TNF.
Rituximab (Mabthera)
Rituximab es el primer y único anticuerpo quimérico (humano/murino) que se une selectivamente al antígeno de superficie CD20, presente en la célula B (linfocito B). Esta unión determina una depleción selectiva de estas células, responsables de la génesis de la Artritis Reumatoide (AR). El linfocito B es el productor de anticuerpos típicamente presentes en la AR como son el Factor Reumatoideo (FR) y el Anticuerpo Anti Péptido Citrulinado (anti-CCP).
Se usa en dos cursos endovenosos separados por dos semanas, y ha demostrado tener un perfil de eficacia y seguridad similar a los presentados por otras drogas biológicas. En este sentido, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, las que se previenen con premedicación previa a su infusión. No debe usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca. Rituximab no se asocia a reactivación de tuberculosis, lo que es importante considerar en países con mayor prevalencia de esta enfermedad.
Los estudios de desarrollo han revelado que el uso de la dosis recomendada se asocia a mejoría en todos los aspectos de la AR: número de articulaciones dolorosas e inflamadas, mejor calidad de vida, mejoría de la fatiga y, principalmente, la inhibición de la progresión del daño articular, responsable final de la discapacidad que produce esta enfermedad. El uso consecutivo de Rituximab cada seis a nueve meses, se asocia a un aumento progresivo de su eficacia. Este comportamiento lo diferencia de otras drogas biológicas usadas para el tratamiento de la AR.
Estudios posteriores han demostrado que Rituximab tiene su mayor eficacia precisamente en aquellos pacientes portadores de AR que son FR (+) y anti CCP(+), lo que es concordante con su mecanismo de acción.
Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa, moderada y severa, en asociación con Metotrexato, y que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (FNT-IR).
Eventos adversos con Rituximab:
• Infecciones respiratorias
• Reacciones alérgicas durante la infusión
• Manifestaciones neurológicas, asociadas a la infección por virus JC, en la etapa postmarketing se han descrito casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva
Tocilizumab (Actemra)
Tocilizumab es el primer anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de la interleucina 6 (IL-6), uno de los principales mediadores de la inflamación y destrucción articular en la Artritis Reumatoide.
Se ha usado como primera línea en el tratamiento de la AR que no responde adecuadamente a Fármacos Modificadores de Enfermedad (FARMEs) incluyendo metotrexato. Sus beneficios se expresan en el paciente con una rápida disminución del dolor e inflamación articular, mejoría de la capacidad funcional y disminución de la sensación de fatiga. Por otro lado, ha mostrado reducir considerablemente la progresión del daño articular asociado a una mejoría rápida (desde las dos semanas de tratamiento) y sostenida de la inflamación sistémica expresada en la anemia crónica, en el aumento de la proteína C reactiva y de la velocidad de sedimentación.
Tocilizumab está aprobado su uso en AR del adulto ante falla de DMARDs o a falla a antiTNF. Se puede usar en combinación con metotrexato o como monoterapia.
Estudios conmás de 4.000 pacientes confirman su eficacia y seguridad en el tratamiento de la AR. El perfil de seguridad en cuanto a infecciones, malignidades, eventos cardiovasculares y eventos adversos severos en general no es distinto al presentado por otros productos biológicos. Deben monitorizarse regularmente las pruebas hepáticas, glóbulos blancos y colesterol, con el fin de tratar las alteraciones de acuerdo a las pautas recomendadas.
En resumen
Los nuevos agentes biológicos son eficaces y tienen pocos efectos secundarios, excepto tal vez por la posibilidad de infecciones y reactivación de Tuberculosis. Están indicados en el tratamiento de la Artritis Reumatoide en los casos en que los medicamentos tradicionales han fallado. Se usan en combinación con otros medicamentos y en especial con metotrexato. Se están investigando constantemente nuevas drogas biológicas, que actúan en distintas vías de la inflamación y es de esperar que, con el tiempo, tengan costos más accesibles.
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